Waarom hebben wetenschappers jaren besteed aan het in kaart brengen van de hersenen van dit wezen?

De hersengrootte van een fruitvlieg is zo groot als een maanzaad en is gemakkelijk over het hoofd te zien.

“Ik denk dat de meeste mensen niet eens denken dat de vlieg hersenen heeft”, zegt Vivek Jayaraman, een neurowetenschapper aan de Janelia Research Campus van het Howard Hughes Medical Institute in Virginia. “Maar vliegen leven natuurlijk een heel rijk leven.”

Vliegen zijn in staat tot complex gedrag, waaronder navigeren door diverse landschappen, Strijd met concurrenten Zingende potentiële partners. En hun hersenen ter grootte van een vlek zijn erg complex, ze bevatten ongeveer 100.000 neuronen en Tientallen miljoenen verbindingen of synapsen daartussen.

Sinds 2014 werkt een team van wetenschappers bij Janelia samen met Google-onderzoekers, bracht deze neuronen en synapsen in kaart in een poging een uitgebreid bedradingsschema te maken, ook wel een neuraal netwerk genoemd, van het Drosophila-brein.

Het werk, dat continu is, is tijdrovend en duur, zelfs met behulp van moderne machine learning-algoritmen. Maar de gegevens die tot nu toe zijn vrijgegeven, zijn verbluffend in detail en vormen een atlas van tienduizenden stekelige neuronen in veel cruciale gebieden van de hersenen van de vlieg.

en nu, In een enorm nieuw bladDe neurowetenschappers, dinsdag gepubliceerd in het tijdschrift eLife, beginnen te laten zien wat ze ermee kunnen.

Door het neurale netwerk van slechts een klein deel van de hersenen van een vlieg te analyseren – het centrale complex, dat een belangrijke rol speelt bij navigatie – hebben Dr. Gyaraman en collega’s tientallen nieuwe neurontypes en specifieke neurale circuits geïdentificeerd die vliegen lijken te helpen hun weg door de wereld. Het werk zou uiteindelijk kunnen helpen om inzicht te geven in hoe allerlei soorten dierenhersenen, waaronder de onze, een stortvloed aan zintuiglijke informatie verwerken en vertalen in passende actie.

Het is ook een bewijs van principe voor het nieuwe veld van moderne neurale verbindingen, gebaseerd op de belofte dat het maken van gedetailleerde hersenbedradingsschema’s wetenschappelijke voordelen zal opleveren.

“Het is echt ongebruikelijk”, zegt Dr. Clay Reed, een senior onderzoeker aan het Allen Institute for Brain Sciences in Seattle, over het nieuwe artikel. “Ik denk dat iedereen die ernaar kijkt, zou zeggen dat synapsen een hulpmiddel zijn dat we nodig hebben in de neurowetenschappen – een complete stop.”

“Je mind fly is gaar”

Het enige complete neurale netwerk in het dierenrijk is van de nederige rondworm, C. elegans. Baanbrekend bioloog Sidney Brenner, die later een Nobelprijs won, startte het project in de jaren zestig. Zijn kleine team was er jaren mee bezig en gebruikte kleurpotloden om alle 302 neuronen met de hand te traceren.

“Brenner realiseerde zich dat om het zenuwstelsel te begrijpen, je de structuur ervan moet kennen”, zegt Scott Emmons, een neurowetenschapper en geneticus aan het Albert Einstein College of Medicine. Een nieuw neuraal netwerk maken C. elegans. Dit geldt voor de hele biologie. De structuur is heel belangrijk.”

Brenner et al hun historische krant, die in 1986 op 340 pagina’s werd opgenomen.

Maar het gebied van moderne neurale verbindingen kwam pas in de jaren 2000 van de grond, toen vooruitgang in beeldvorming en computergebruik het eindelijk mogelijk maakte om verbindingen in grotere hersenen te identificeren. In de afgelopen jaren zijn onderzoeksteams over de hele wereld begonnen met het samenstellen van de neurale netwerken van zebravissen, zangvogels, muizen, mensen en meer.

Toen Janelia Research Campus in 2006 werd geopend, richtte Gerald Rubin, de oprichter en directeur, zijn zinnen op de fruitvlieg. “Ik wil geen van mijn medewormen beledigen, maar ik denk dat vliegen de eenvoudigste hersenen zijn die interessant en complex gedrag vertonen,” zei Dr. Rubin.

Verschillende teams bij Janelia begonnen in de daaropvolgende jaren aan projecten voor luchtvaartcommunicatienetwerken, maar het werk dat leidde tot de nieuwe paper begon in 2014, met Het brein van een vijf dagen oude vrouwelijke fruitvlieg.

De onderzoekers sneden de hersenen van een vlieg in platen en gebruikten vervolgens een techniek die bekend staat als gerichte ionenbundel scanning elektronenmicroscopie om ze laag voor laag in beeld te brengen. De microscoop werkte in wezen als een zeer kleine en zeer nauwkeurige nagelvijl, waarbij een zeer dunne laag van de hersenen werd verwijderd, een foto werd gemaakt van het blootgestelde weefsel en vervolgens het proces werd herhaald totdat er niets meer over was.

“Je beeldt en snijdt tegelijkertijd kleine segmenten van de hersenen van de vlieg, dus ze zijn er niet nadat je klaar bent,” zei Dr. Jayaraman. “Dus als je iets verkeerd doet, ben je klaar. Gans is gekookt – of je vliegenbrein is gekookt. “

Het team gebruikte vervolgens computer vision-software om de miljoenen resulterende afbeeldingen samen te voegen in een enkele 3D-map en ze naar Google te sturen. Daar gebruikten de onderzoekers geavanceerde algoritmen voor machine learning om elk afzonderlijk neuron te identificeren en zijn kronkelende takken te volgen.

Ten slotte gebruikte het team van Janelia aanvullende computerhulpmiddelen om synapsen te identificeren, en de menselijke onderzoekers beoordeelden het werk van computers, corrigeerden fouten en herziene bedradingsschema’s.

Vorig jaar hebben onderzoekers neuraal netwerk propagatie NS wat ze “hemibrain” noemden, Een groot deel van het brein van de centrale vlieg, dat gebieden en structuren omvat die essentieel zijn voor slaap, leren en navigatie.

Het zenuwstelsel, dat online vrij toegankelijk is, omvat ongeveer 25.000 neuronen en 20 miljoen synapsen, wat een veel groter aantal is dan C. elegans.

“Het is een enorme toename”, zegt Corey Bargman, een neurowetenschapper aan de Rockefeller University in New York. “Dit is een enorme stap in de richting van het doel om te werken aan hersenconnectiviteit.”

Welkom bij gids

Toen het neurale netwerk van de hersenen eenmaal klaar was, wilde Dr. Gyaraman, een expert in de neurowetenschap van vliegnavigatie, graag in de gegevens in de centrale pool duiken.

Het hersengebied, dat ongeveer 3.000 neuronen bevat en in alle insecten wordt aangetroffen, helpt vliegen een intern model op te bouwen van hun ruimtelijke relatie met de wereld en vervolgens gedrag te kiezen en uit te voeren dat past bij hun omstandigheden, zoals voedsel zoeken als ze honger hebben.

‘Bedoel je dat je me het bedradingsschema voor zoiets als dit kunt geven?’ zei Dr. Jayaraman. “Dit is betere industriële spionage dan je kunt krijgen door inzicht te krijgen in de Apple iPhone.”

Hij en zijn collega’s tuurden door de neurale netwerkgegevens en bestudeerden hoe de neurale circuits in de regio bij elkaar waren gegroepeerd.

Hannah Haberkern, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Dr. Jayaraman, analyseerde bijvoorbeeld neuronen die sensorische informatie naar de ellipsoïde sturen, een cirkelvormige, cakevormige structuur die fungeert als een Vliegkompas voor binnen.

Dr. Haberkern ontdekte dat neuronen waarvan bekend is dat ze informatie doorgeven over de polarisatie van licht – een universele ecologische gids die veel dieren gebruiken voor navigatie – meer verbindingen maakten met kompasneuronen dan met neuronen die informatie over andere cellen doorgeven. Visuele oriëntatiepunten en oriëntatiepunten.

Neuronen die zich toeleggen op de polarisatie van licht, maken ook verbinding met hersencellen die informatie geven over andere navigatiesignalen – en ze kunnen ze ernstig remmen.

De onderzoekers veronderstellen dat vliegenhersenen bedraad kunnen zijn om onderweg prioriteit te geven aan informatie over de mondiale omgeving, maar ook dat deze circuits flexibel zijn, zodat wanneer deze informatie onvoldoende is, ze meer aandacht kunnen besteden aan lokale kenmerken van het landschap. “Ze hebben al deze back-upstrategieën,” zei Dr. Haberkern.

Fruitvlieg huistelefoon

Andere leden van het onderzoeksteam hebben specifieke neurale paden geïdentificeerd die goed geschikt lijken om de vlieg te helpen de richting van zijn hoofd en lichaam te volgen, zijn toekomstige richting en reisrichting te voorspellen, zijn huidige richting te berekenen ten opzichte van een andere gewenste locatie en vervolgens te bewegen in die richting.

Stel je bijvoorbeeld voor dat een hongerige vlieg tijdelijk een rottende banaan opgaf om te zien of hij iets beters kon zwiepen. Maar na een paar minuten vruchteloze verkenning (letterlijk), wil ze terug naar haar vorige maaltijd.

Neurale netwerkgegevens suggereren dat bepaalde hersencellen, technisch bekend als PFL3-neuronen, de vlieg helpen deze manoeuvre uit te voeren. Deze neuronen krijgen twee belangrijke inputs: ze krijgen signalen van neuronen die de richting van de vlieg volgen en ook van neuronen die de richting van de banaan kunnen volgen.

Na ontvangst van deze signalen sturen PFL3-neuronen hun eigen bericht naar een groep neuronen die de vlieg ertoe aanzetten in de goede richting te buigen. Het diner wordt weer geserveerd.

“Het vermogen om deze activiteit via dat circuit te traceren – van de zintuigen tot de motor via dit complexe tussencircuit – is echt geweldig”, zei Brad Hulse, een onderzoekswetenschapper in het laboratorium van Dr. Jayaraman die dit deel van de analyse leidde. Het neurale netwerk, voegde hij eraan toe, “liet ons veel meer zien dan we dachten dat er zou gebeuren.”

Het verzamelpapier – dat een ontwerp van 75 figuren bevat en 360 pagina’s beslaat – is nog maar het begin.

“Het biedt echt dit belangrijke feit om dit hersengebied verder te verkennen”, zegt Stanley Heinz, een expert in neurowetenschap bij insecten aan de Universiteit van Lund in Zweden. “Het is heel indrukwekkend.”

En gewoon formidabel. “Ik zou het niet behandelen als een onderzoekspaper, maar eerder als een boek”, zei Dr. Heinz.

Het papier is zelfs zo groot dat de prepress-server bioRxiv Aanvankelijk weigerden ze het te publiceren, waarschijnlijk omdat de ambtenaren – om begrijpelijke redenen – dachten dat het echt was boek, zei dr. Jayaraman. (De server gaf uiteindelijk aan dat het onderzoek was gepubliceerd, na een paar extra dagen verwerking.)

Dr. Jayaraman voegde eraan toe dat het publiceren van het artikel in eLife “een aantal speciale toestemmingen en communicatie met de redactie vereist”.

Vlieglessen

Er zijn beperkingen aan wat een momentopname van een enkel brein op een enkel moment in de tijd kan onthullen, en neurale netwerken leggen niet alles vast wat interessant is in de hersenen van een dier. (Het neurale netwerk van Janelia laat bijvoorbeeld gliacellen weg, die allerlei belangrijke taken in de hersenen uitvoeren.)

Dr. Jayaraman en collega’s beweerden dat ze niet veel zouden hebben kunnen afleiden uit het neurale netwerk als niet tientallen jaren van eerder onderzoek door vele andere wetenschappers, naar het gedrag van fruitvliegen en basale neurale fysiologie en functie, evenals theoretische neurowetenschap. werk.

Maar bedradingsschema’s kunnen onderzoekers helpen bestaande theorieën te onderzoeken en betere hypothesen te vormen, te beslissen welke vragen moeten worden gesteld en welke experimenten moeten worden uitgevoerd.

“Waar we nu echt enthousiast over zijn, is om die ideeën te nemen die zijn geïnspireerd door het neurale netwerk en terug te gaan naar de microscoop, terug te gaan naar onze elektroden en daadwerkelijk de hersenen op te nemen en te kijken of die ideeën waar zijn,” zei Dr. Hulse. .

Natuurlijk zou je kunnen – en sommigen hebben zich afgevraagd – waarom de circuits van het Drosophila-brein zo belangrijk zijn.

“Ik krijg hier veel vragen over tijdens vakanties,” zei Dr. Hulse.

Vliegen zijn geen muizen, chimpansees of mensen, maar hun hersenen voeren enkele van dezelfde basistaken uit.. Het begrijpen van de basale neurale circuits in een insect kan belangrijke aanwijzingen opleveren over hoe de hersenen van andere dieren met soortgelijke problemen omgaan, zei David Van Essen, een neurowetenschapper aan de Washington University in St. Louis.

Het verkrijgen van een diep begrip van het vliegenbrein, zei hij, “geeft ons ook inzichten die zeer relevant zijn voor het begrijpen van zoogdieren en zelfs menselijke hersenen en hun gedrag.”

Het creëren van netwerken voor grotere en complexere hersenen zal een hele uitdaging zijn. Het muizenbrein bevat ongeveer 70 miljoen neuronen, terwijl het menselijk brein een volume heeft van 86 miljard.

Maar het complexe middenblad staat zeker niet alleen; Momenteel zijn gedetailleerde studies van regionale muis- en menselijke neurale netwerken in de pijplijn, zei Dr. Reed: “Er komt nog veel meer.”

Tijdschriftredacteuren, beschouw uzelf als een waarschuwing.