Een nieuw geïdentificeerd lupus-veroorzakend gen biedt een potentieel doelwit voor betere behandelingen

Gabriella leed aan pijnlijke artritis en vermoeidheid die haar immuunsysteem op jonge leeftijd aanzette. De jonge Spaanse patiënte werd gediagnosticeerd met een ernstig geval van lupus toen ze nog maar zeven jaar oud was, met een licht verhoogde bloeddruk en een lekkende hartklep.

Nu kan Gabriella’s genoom belangrijke aanwijzingen hebben onthuld voor deze dodelijke en ongeneeslijke ziekte die wereldwijd bijna 5 miljoen mensen treft.

De symptomen variëren sterk tussen – en zelfs binnen – patiënten, omdat het immuunsysteem elk deel van het lichaam kan aanvallen. Dit maakt lupus Een uitdaging om te diagnosticeren.

symptomen kan bevatten verschillende gradaties van uitslag, koortsvermoeidheid, gewrichtspijn, bloedarmoede en problemen met de nieren en andere organen.

“Het was een enorme uitdaging om effectieve behandelingen voor lupus te vinden; de huidige behandelingen zijn meestal immunosuppressiva, die werken door het immuunsysteem te onderdrukken om de symptomen te verlichten,” Zegt Immunoloog Carola Venussa, Australian National University.

Het onderdrukken van het immuunsysteem brengt allerlei mogelijkheden met zich mee slopende bijwerkingen.

“Gabriella werd gepresenteerd als een interessant geval vanwege haar vroege diagnose van lupus, wat betekent dat er waarschijnlijk een grotere genetische bijdrage is aan haar ontwikkeling van lupus”, zei immunoloog Grant Brown van de Australian National University (ANU). Vertellen nieuwe wereld.

Brown en collega’s identificeerden het gen in kwestie, TLR7, in het X-chromosoom van Gabriella, wat zou kunnen verklaren waarom de ziekte vrouwen negen keer zo vaak treft als mannen.

“Dit betekent dat vrouwen met een overactief TLR7-gen twee werkende kopieën kunnen hebben, wat de schade zou kunnen verdubbelen,” uitleggen Vinuesa, terwijl mannen slechts één kopie van dit gen op één X-chromosoom kunnen hebben.

Wanneer genen fout gaan, betekent dit vaak dat zij of het ding dat ze symboliseren niet goed werkt en dat ze hun doel niet meer kunnen bereiken. Door een beetje geluk kan een genetische mutatie er echter toe leiden dat een gen of het product ervan in plaats daarvan iets heel goeds of iets geheel nieuws gaat doen. bekend als Gain-a-job boomdit kan echt een sleutel zijn in onze fijn afgestemde biologische circuits.

Het TLR7-gen codeert voor een eiwit dat op zoek moet zijn naar viraal RNA – en detecteert het door te binden aan guanosine (in een specifieke samenstelling of concentratie) en roep dan de ridders van de immuuncellen op om de indringer aan te pakken.

Maar Gabriella’s gemuteerde versie van TLR7 kreeg het vermogen om overgevoelig te zijn voor guanosine, dus het bindt aan veel kleinere sporen van het RNA-bindende molecuul of het molecuul in andere configuraties dan normaal.

Dit leidde, via het cellulaire signaalcircuit, tot de accumulatie van B-cellen in het immuunsysteem; Deze verraderlijke cellen vielen vervolgens Gabriella’s weefsels aan.

Om te bevestigen dat de TLR7-genmutatie inderdaad lupus veroorzaakt, heeft het team het gen genetisch gemanipuleerd in muizen, die lupusachtige symptomen ontwikkelden. Gabriella, nu een tiener, noemde haar nieuwe muismodel “Kika”.

Aanvullende tests op kika-muizen stelden het team in staat het defecte circuit voor het terugroepen van immuuncellen te begrijpen.

“Deze resultaten geven aan dat overgevoelige TLR7-signalering het mogelijk maakt om B-cellen te overleven die zich binden aan het zelf-antigeen via de B-celreceptor op het oppervlak”, zegt Brown en zijn team. schreven in hun krant.

Eerdere studies bij muizen toonden aan dat TLR7-duplicatie de auto-immuniteit verhoogt, en de deletie ervan remt of herstelt genen bij muizen met lupus. Mutaties in dit gen zijn tot nu toe echter alleen gedetecteerd bij twee andere lupuspatiënten, wat suggereert dat verschillende delen van het B-celsignaleringscircuit dat TLR7 initieert, problemen kan veroorzaken bij andere mensen met lupus.

“Hoewel het kan zijn dat slechts een klein aantal mensen met lupus varianten in TLR7 zelf heeft, weten we dat veel patiënten tekenen hebben van overactiviteit in de TLR7-route,” uitleggen Nan Xin, mededirecteur van het China Australia Centre for Personal Immunity. “Door het oorzakelijk verband tussen de genetische mutatie en ziekte te bevestigen, kunnen we beginnen te zoeken naar effectievere behandelingen.”

Onderzoekers werken samen met farmaceutische bedrijven om behandelingen te onderzoeken die gericht zijn op het defecte gen en het eiwit waarvoor het codeert.

“Er zijn andere systemische auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis en dermatomyositis, die in dezelfde grote familie passen als lupus,” Zegt Venetië. “TLR7 kan ook een rol spelen in deze omstandigheden.”

“Ik hoop dat deze ontdekking hoop zal geven aan mensen met lupus en hen het gevoel zal geven dat ze niet de enige zijn die deze strijd voeren,” Zegt Gabriëlla. “Hopelijk zal het onderzoek worden voortgezet en eindigen met een specifieke behandeling die de vele lupusstrijders die aan deze ziekte lijden ten goede kan komen.”

Dit onderzoek is gepubliceerd in de natuur temperen.