samenvatting: Er is een nieuwe methode ontwikkeld met behulp van de CRISPR-Cas9-tool voor het bewerken van genen om subtypes van leverkankertumoren te modelleren die worden veroorzaakt door mutaties in dezelfde genen. Door zich te richten op één deel van het muizengen, Ctnnb1, konden de onderzoekers twee verschillende tumorsubtypes genereren, die de activiteit van het eiwit versterken om tumorgroei te bevorderen, wat de ontwikkeling van nieuwe therapeutische interventies in de toekomst mogelijk maakt.
bron: cshl
Mutaties in onze genen kunnen leiden tot ernstige problemen, zoals darm- of leverkanker. Maar kanker is heel complex. Mutaties in dezelfde genen kunnen leiden tot verschillende subtypes van tumoren bij verschillende mensen. Momenteel hebben wetenschappers geen goede manier om dergelijke subtypes tumoren te produceren voor onderzoek in het laboratorium.
Nu heeft professor Samir Beyaz, universitair hoofddocent aan het Cold Spring Harbor Laboratory, een nieuwe methode bedacht voor het modelleren van specifieke subtypes van leverkankertumoren met behulp van de tool voor het bewerken van genen CRISPR-Cas9.
Genen bevatten de informatie die ons lichaam nodig heeft om eiwitten te produceren. Zeer vergelijkbare eiwitten die uit hetzelfde gen worden geproduceerd, worden isovormen genoemd. Verschillende isovormen genereren verschillende tumoren. Dit proces staat bekend als exon skipping, waarbij meerdere delen van een gen worden samengevoegd om een andere versie van het eiwit te maken.
“Iedereen denkt dat kanker maar één type is”, legt Beaz uit. “Maar met verschillende isovormen kun je eindigen met subtypes van kanker die verschillende kenmerken hebben.”
Bayaz en collega’s genereerden twee verschillende tumorsubtypes door zich te richten op een deel van een muizengen, ctnnb1, met CRISPR. De tool wordt meestal gebruikt om de genfunctie te remmen. Dit is de eerste keer dat CRISPR-technologie is gebruikt om verschillende kankerverwekkende gain-of-function-mutanten in muizen te genereren.
Deze mutaties versterken de activiteit van het eiwit om tumorgroei te bevorderen. Het team rangschikte elk tumorsubtype om te zien welke isovorm geassocieerd was met de verschillen die ze waarnamen.
“We waren in staat om die isovormen te identificeren die geassocieerd zijn met verschillende subtypes van kanker”, zegt Bayaz. “Dit was voor ons een verrassende ontdekking.”
Vervolgens om te bevestigen dat dit eigenlijk isovormen zijn het veroorzaakt Variaties, ze produceerden het in de muis zonder CRISPR te gebruiken. Ze ontdekten dat ze inderdaad in staat waren om twee verschillende tumorsubtypes te genereren met hun respectieve kenmerken. Beide levertumorsubtypen worden ook bij mensen aangetroffen.
Mutaties waar albino’s het doelwit van zijn, kunnen leiden tot darm- en leverkanker. Het richten van exon-skipping is naar voren gekomen als een potentiële therapeutische benadering voor de behandeling van kanker en andere ziekten. Met de nieuwe studiemethode van Beyaz kunnen de onderzoekers dit fenomeen met CRISPR onderzoeken in levende muizencellen. Het platform zou onderzoekers ooit kunnen helpen bij het ontwikkelen van nieuwe behandelingsinterventies.
“Uiteindelijk willen we de beste modellen vinden om de biologie van kanker te bestuderen, zodat we een remedie kunnen vinden”, legt Bayez uit.
Schriftelijke samenvatting met hulp naar chatten Kunstmatige intelligentie technologie
Over dit nieuws over kankeronderzoek en genetica
auteur: Samuël Diamant
bron: cshl
communicatie: Samuel Diamond – CSHL
afbeelding: Beeldcredits Beyaz-laboratorium/Cold Spring Harbor-laboratorium
Oorspronkelijke zoekopdracht: vrije toegang.
“CRISPR-geïnduceerde exon-skipping van β-catenine onthult oncogene mutaties die leiden tot verschillende subtypes van HCCGeschreven door Samir Bayez et al. Pathologie tijdschrift
een samenvatting
CRISPR-geïnduceerde exon-skipping van β-catenine onthult oncogene mutaties die leiden tot verschillende subtypes van HCC
CRISPR/Cas9-gebaseerde kankermodelleringsstudies zijn gebaseerd op inactivatie van tumorsuppressorgenen door kleine inserties of deleties (indels) die leiden tot frameshift-mutaties.
Bovendien wordt CRISPR/Cas9 veel gebruikt om de betekenis van kankergenen en genetische afhankelijkheid in onderzoeken naar functieverlies te bepalen. Hoe CRISPR/Cas9 oncogene gain-of-function-mutaties beïnvloedt, is echter ongrijpbaar.
Hier laten we zien dat single guide RNA zich richt op exon 3 van een RNA ctnnb1 (coderend voor β-catenine) resulteert in exon skipping en genereert gain-of-function isoforms in leven. CRISPR/Cas9-gemedieerde exon skipping ctnnb1 Het induceert levertumorvorming synergetisch met YAPS127A in muizen. We identificeren twee verschillende subtypes van tumoren veroorzaakt door exon-skipping met verschillende histologische en transcriptionele kenmerken.
Opmerkelijk is dat ectopische expressie van twee isovormen van β-catenine-transcriptoom tot co-expressie wordt gebracht met YAPS127A Fenocopieën zijn twee verschillende subtypes van hepatocellulair carcinoom. Verder definiëren we dergelijke CTNNB1 Exon-skipping-gebeurtenissen bij patiënten met hepatocellulair carcinoom. C
Gezamenlijk vergroten onze bevindingen ons begrip van β-catenine-gerelateerde tumorigenese en onthullen dat CRISPR/Cas9 kan worden omgeleid, in levenOm gain-of-function-mutaties van oncogenen bij kanker te bestuderen.
‘Webgeek. Wannabe-denker. Lezer. Freelance reisevangelist. Liefhebber van popcultuur. Gecertificeerde muziekwetenschapper.’
